摘要: 雄甾-4-烯-3,17-二酮经3-烯醚醇化、格氏反应等步骤得到甾体激素类药物甲睾酮。

关键词: 甲睾酮；合成；甾体激素

Improved synthesis of Methyltestosterone

ZHANG Ji-Feng，HU Chang-Kun，WU Wen-Ge

(Jiangsu Lianhuan Pharmaceutical Co.Ltd.,  Yangzhou 225009)

ABSTRACT: Methyltestosterone was synthesized from androst-4-ene-3,17-dione by enol etherification and Grignand reaction. The total yield was 80.2%.

Key Words: methyltestosterone;synthesis;steroid hormone

甲睾酮(methyltestosterone，1)，化学名为17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮，为雄性激素类甾体药物。其合成路线有：（1）用醋酸去氢表雄酮经格氏加成、水解及沃氏氧化等3步反应制得1，总收率52%^[1]；（2）用价格低廉的雄甾-4-烯-3,17-二酮（3）经17-氰化、乙二醇保护3-酮基、去17-氰基及格氏加成等4步反应制得1，总收率77%^[2]。本研究参考相关文献^[3]，对路线2进行了改进：（1）利用化合物3的3-酮基与17-酮基的位置差异，对3-酮基直接烯醚醇化保护后，17-酮基格氏加成2步反应制得1，总收率80.2%（图1）；并且革除了路线2使用的剧毒品氰化钠。（2）格氏反应中用氯甲烷代替碘甲烷，成本降低。改进后工艺步骤更短，收率提高，操作安全，适合工业化生产。改进后工艺未见文献报道。
   

3-乙氧基雄甾-3,5-二烯-17-酮（2）

将14.3g（0.05mol）化合物3溶于140 ml的异丙醇中，加0.18g对甲苯磺酸一水合物，降温至15℃，加入原甲酸三乙酯15.6g（0.105mol），保温25min,加1ml吡啶终止反应，减压蒸除溶剂，用少量无水乙醇重结晶，得白色固体2（14.8g， 94.3%），mp149～152℃(文献^[4]:149～151.6℃)。

甲睾酮(1)

氮气保护，干燥三颈瓶中加入镁屑（2 g）和无水乙醚（200ml），加少量碘甲烷引发后，维持轻度回流，缓慢通入干燥的氯甲烷气体，至镁屑消失，继续通气1h，回收乙醚，冷却，滴加2（14.8g, 0.047 mol）的无水THF（150ml）溶液，加毕，回流3h，冷却，用稀硫酸调PH至2～3，加热回流2 h，回收THF，剩余物中冲入1000 ml冷水，静置2 h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体1（12.1g, 85.1% ）, mp162～165℃(文献^[1]：162～167℃)， ¹HNMR确证结构。

参考文献：

[1]  《全国原料药生产工艺汇编》编写组.全国原料药生产工艺汇编[M] .上海：中国医药工业出版社， 1980：620-622 .

[2]  刘泺，郑虎，翁玲玲等. 甲睾酮的合成[J] .中国医药工业杂志，2005，36（7）：385-386.

[3]  Okushima H, Nitta I, Furuga R . 17α-（3-Hydroxypropyl）-17β-
hydroxyandrost-4-ene-3-one[P]. JP:7742867,1977-04-04.（CA 1977，87：168259）

[4]  Riegel B, Liu YC . The synthesis of 17α –ethynyltestosterone-20,21-C¹⁴[J].
J Org Chem,1951,16(2):1610-1614.